Η πορεία της Λαμίας κατά τους χριστιανικούς χρόνους χαρακτηρίζεται από μεταμορφώσεις, αλλαγές εξουσίας και πολιτισμικές διαστρωματώσεις, αν και οι μαρτυρίες για τη ζωή στην πόλη αυτή την περίοδο είναι σχετικά περιορισμένες. Γνωρίζουμε ότι από τον 5ο και 6ο αιώνα υπήρξε έδρα επισκοπής, γεγονός που αποδεικνύει τη σημασία της στο εκκλησιαστικό δίκτυο της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας.
Από τον 9ο αιώνα και εξής, η πόλη εμφανίζεται σε ιστορικές πηγές με το όνομα Ζητούνι – ένα όνομα που θα τη συνοδεύσει για αιώνες. Η ιστορική καμπή έρχεται το 1204, όταν, μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους της Δ΄ Σταυροφορίας, η Λαμία περνά στα χέρια των Φράγκων. Εκείνοι ιδρύουν τη Βαρωνία του Ζητουνίου, γνωστή και ως Girton, εντάσσοντας την πόλη στο πλαίσιο της φραγκικής διοίκησης της Λατινικής Αυτοκρατορίας.
Το κάστρο της πόλης, η Ακρολαμία, κάνει την πρώτη της εμφάνιση σε γραπτή πηγή στις αρχές του 13ου αιώνα, σε επιστολή του Πάπα Ιννοκέντιου Γ΄. Το 1218, ο δεσπότης της Ηπείρου Θεόδωρος Κομνηνός Δούκας καταλαμβάνει την πόλη, ενώ το 1275 παραχωρείται από τον ηγεμόνα της Θεσσαλίας, Ιωάννη Α΄ Δούκα, στον Γουλιέλμο ντε λα Ρος, Δούκα των Αθηνών, ως προίκα.
Η επόμενη μεγάλη αλλαγή έρχεται το 1311, όταν το Κάστρο του Ζητουνίου περνά υπό τον έλεγχο της Καταλανικής Εταιρείας, η οποία το υπάγει στο Βασίλειο της Νεαπόλεως, αποκαλώντας το El Cito – ισπανική παραφθορά του Ζητούνι.
Το 1446, η πόλη πέφτει στα χέρια των Οθωμανών Τούρκων, διατηρώντας τον στρατηγικό και διοικητικό της ρόλο έως την απελευθέρωσή της το 1832-1833. Στο μεταξύ, στα μέσα του 17ου αιώνα (1658 ή και νωρίτερα), ξεκινά η λειτουργία του φημισμένου παζαριού της Λαμίας, που αποκτά παμβαλκανική εμβέλεια και καθιστά την πόλη σημαντικό οικονομικό κόμβο.
Από το 1884 και μέχρι τον Β΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, το Κάστρο χρησιμοποιείται από τον στρατό ως στρατώνας. Το 1973, ο χώρος παραχωρείται από το Υπουργείο Εθνικής Άμυνας στο Υπουργείο Πολιτισμού, και το 1984, με πρωτοβουλία του Δήμου Λαμιέων, ξεκινά η ανάπλαση του χώρου και η επισκευή του στρατώνα, με σκοπό τη δημιουργία του Αρχαιολογικού Μουσείου Λαμίας.
Η ιστορία της πόλης στους χριστιανικούς αιώνες δεν είναι απλώς μια χρονολογική ακολουθία. Είναι η αφήγηση μιας περιοχής που βίωσε συνεχείς μεταβολές εξουσίας και πολιτισμών – μια πόλη που πέρασε από επισκοπή σε φραγκικό κάστρο, από καταλανικό προπύργιο σε οθωμανικό διοικητικό κέντρο, για να καταλήξει, επιτέλους, ελληνική και ελεύθερη.